聚焦 T 細胞(Treg) ––
透過免疫系統調控支援治療
撰文：營養科學家 Dr Nina Bailey BSc (Hons), MSc, PhD, RNutr
細胞激素(Cytokines)是影響免疫系統的荷爾蒙信使，主要包括促炎性的第一型輔助 T 細胞(Th1)與抗炎性的第二型輔助 T 細胞(Th2)。維持 Th1 與 Th2 細胞激素的平衡，已被確立為多種健康問題的重要營養介入目標。目前已知有多種營養素可影響 Th1/Th2 平衡及調節性 T 細胞(Treg cells)的活性，包括但不限於：植物固醇、多酚類、褪黑激素、益生元與益生菌、維生素、礦物質，以及長鏈 Omega-3 脂肪酸 EPA(二十碳五烯酸)與 DHA(二十二碳六烯酸)。
在神經發育障礙，包括過動症(ADHD)患者中，上述許多營養素常呈現攝取不足或缺乏狀態。這或許能解釋為何這些營養素在管理 ADHD 症狀中具有潛力——因免疫功能障礙被認為有機會是這種疾病背後的病理生理機制。因此，早期進行針對性營養介入並著重於優化 T 細胞活性，可能提供一種安全的方法緩解症狀，降低 ADHD 延續至成年期的風險。
成年 ADHD 患者
ADHD 主要與神經系統及大腦功能異常有關。ADHD 孩子通常在語言與說話、動作技能、行為控制、記憶與學習等方面面臨困難。及早介入症狀管理至關重要，因為若 ADHD 持續至成年(約 30–50% 的病例會如此)，患者人生中或面臨較弱勢之風險。
ADHD 的常規治療方式
根據《精神疾病診斷與統計手冊》第四版(DSM-IV)的廣泛診斷標準，英國學齡兒童與青少年中 ADHD 患病率約為 5%，而成人患病率估計介於 2.5% 至 4% 之間(McCarthy et al., 2012)。雖然尚無單一風險因素可完全解釋 ADHD 的成因，但基因、產前與圍產期風險、心理社會因素及環境毒素均被視為可能的致病因素。
傳統 ADHD 治療通常結合行為與教育介入，並經常搭配精神興奮劑藥物。此類藥物透過阻斷去甲腎上腺素與多巴胺的再吸收，並使其釋放到細胞外空間來發揮作用；最新研究更指出，興奮劑還可能提升偏低的皮質醇水平(愈來愈多研究顯示 ADHD 患者普遍存在皮質醇偏低現象)。儘管興奮劑對高達 70% 的患者有效，但約三分之一服用藥物的 ADHD 患者會出現明顯副作用，包括體重減輕、生長遲緩、腹痛、頭痛及睡眠障礙。由於家長與患者對兒童使用興奮劑日益擔憂，許多人轉而尋求替代性治療方案。
ADHD、壓力、皮質醇與免疫功能
ADHD 兒童常見下視丘-腦下垂體-腎上腺軸(HPA-axis)功能低下或失調，導致皮質醇水平偏低。研究發現，胎兒期和/或兒童期社會心理逆境與 ADHD 和 HPA 軸功能均有關聯，這可能解釋了 ADHD 患者皮質醇偏低現象——源於 HPA 軸早期編程之結果(Isaksson et al., 2013)。在正常情況下，較高的皮質醇(作為調控炎症反應的自我調節機制)會促使免疫反應從促炎性的 Th1 主導狀態，轉向更平衡的 Th1/Th2 細胞激素譜型。
Treg 細胞的重要性
在 ADHD 孩子中，研究發現其皮質醇生成相對不足，Th1 衍生的促炎性細胞激素濃度升高，而 Th2 衍生的抗炎性細胞激素 IL-10 則受到抑制，導致 T 細胞數量不足。這種炎症調控缺陷與免疫失衡，可能進一步促進促炎性細胞激素的過度合成，而此機制在腦部白質損傷的病理生理中扮演關鍵角色——慢性升高的 TNF-α 與 IL-6 會促使細胞走向凋亡或壞死，進而造成兒童在情緒、認知與行為層面的自我調節能力受損。
此外，在部分 ADHD 兒童中， T 細胞生成減少可能引發 Th2 驅動的炎症反應，使孩子變得「易過敏」——更容易出現中耳炎、氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜炎等問題，原因在於活化的 B 細胞、肥大細胞與嗜酸性球被誘導增加(Miyazaki et al., 2017)。
膳食成分對 Treg 細胞穩態的影響
多種已確立的飲食介入策略，包括必需脂肪酸、微量營養素與益生菌，已在 ADHD 症狀管理中取得一定成效。這些干預措施常被認為主要透過改善神經傳導物質的生成與功能發揮作用，但其效益也可能源於對 T 細胞活性的正面影響，進而改善免疫功能(Kim & Lee, 2013)。
Omega-3 脂肪酸
臨床與生化證據顯示，多元不飽和脂肪酸(PUFA)缺乏可能與 ADHD 相關——患有 ADHD 的兒童與青少年一致表現出較低的血液 Omega-3 水平，以及較高的 Omega-6/Omega-3(AA/EPA)比例。統合分析研究支持使用 EPA、GLA 與 DHA 來管理 ADHD 症狀(Puri & Martins, 2014)，並證實其具有抑制過敏反應的能力(Kremmyda et al., 2011)。除了促進 Th1 向 Th2 效應 T 細胞分化外，Omega-3 還可透過誘導 Th1 細胞凋亡發揮抗炎作用(Kim et al., 2010)。此外，Omega-3 亦能促進 T 細胞的發育(Han et al., 2012)。這一點，以及 Omega-3 促進 Tregs 細胞的發育(Han et al., 2012)，可能是它們改善 ADHD 及與該疾病相關的特異性疾病症狀的眾多機制之一。
維生素
多種必需維生素已被證實可調節 T 細胞活性。例如，維生素 A 與 D 之間存在「交互作用」(crosstalk)，共同維持免疫穩態與 Treg 功能；若缺乏維生素 A 或 D，則可能導致 Treg 失衡，表現為 Th1 過度活躍而 Th2 功能不足。事實上，同時提升維生素 A 與 D 的水平，不僅可改善 Treg 功能，還能將 Th1/Th2 平衡推向 Th2 方向(Issazadeh-Navikas et al., 2012)。此外， T 細胞也表達一種能檢測葉酸的受體亞型(葉酸受體 4)，已知葉酸在維持 T 細胞存活中起著關鍵作用(Kinoshita et al., 2012)。因此，多種必需維生素攝取不足或缺乏，可能加劇因 T 細胞活性低下或受損所引發的症狀。
礦物質
多項研究發現，ADHD 症狀與血漿中多種微量元素水平異常相關，且當這些礦物質水平獲得補充後，兒童之症狀常有明顯改善。考慮到鎂、鋅、硒等礦物質對免疫功能的關鍵作用，其干預效益很可能與 Th1/Th2 平衡有關。例如，硒的免疫增強效果部分源於其調節 Th1/Th2 細胞激素表達的能力(Hoffmann et al., 2010；Huang et al., 2012)。此外，鋅缺乏會導致成熟 T 細胞數量減少，而補充鋅已被證實可增加 T 細胞數量(Rosenkranz et al., 2017)。
益生菌
共生腸道菌群在腸道免疫系統發育中扮演關鍵角色。多種微生物如雙歧桿菌(Bifidobacterium)與乳酸桿菌(Lactobacillus)，及其代謝產物(短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸與丁酸——由膳食纖維發酵產生)均可透過誘導 T 細胞來調節免疫穩態(Verlaet et al., 2014)。腸道菌群失衡(dysbiosis)及由此引發的食物過敏在 ADHD 患者中相當常見，而益生元與益生菌的使用已逐漸被認可為有效管理症狀的方法之一，其作用機制很可能包含調節腸道免疫功能。事實上，鑒於益生菌對腸道免疫發育的重要性，有研究建議：於早年補充益生菌，或可降低兒童後期罹患神經精神疾病的風險(Pärtty et al., 2015)。
多酚類
除了典型的抗氧化能力外，膳食多酚(Polyphenols)亦能透過提升 T 細胞活性發揮免疫調節作用。表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、薑黃素(curcumin)與碧蘿芷(pycnogenol)皆為具備抗炎與抗氧化特性的有效多酚，已被證實可調節免疫系統，影響包括 T 細胞在內的多種免疫細胞之活化與分化(Pae & Wu, 2013；Hondono et al., 2015；Trebatická & Ďuračková, 2015)。
總結
ADHD 明顯涉及免疫系統的重大改變與基因表現的表觀遺傳調控。這些變化可能導致慢性炎症與氧化壓力，進而引發 ADHD 症狀——例如透過慢性 T 細胞介導的神經炎症反應。因此，透過營養策略調控免疫系統活性，給 ADHD 治療提供一種安全、低成本且具潛力的輔助療法。
參考文獻：
Bae MJ, Shin HS, See HJ, Jung SY, Kwon DA, Shon DH. Baicalein induces CD4(+)Foxp3(+) T cells and enhances intestinal barrier function in a mouse model of food allergy. Sci Rep. 2016 Aug 26;6:32225.
Han SC, Kang GJ, Ko YJ, Kang HK, Moon SW, Ann YS, Yoo ES. Fermented fish oil suppresses T helper 1/2 cell response in a mouse model of atopic dermatitis via generation of CD4+CD25+Foxp3+ T cells. BMC Immunol. 2012 Aug 9;13:44.
Handono K, Pratama MZ, Endharti AT, Kalim H. Treatment of low doses of curcumin could modulate Th17/Treg balance specifically on CD4+ T cell cultures of systemic lupus erythematosus patients. Cent Eur J Immunol. 2015;40(4):461-9.
Hojyo S, Fukada T. Roles of Zinc Signaling in the Immune System. J Immunol Res. 2016:6762343.
Hoffmann FW, Hashimoto AC, Shafer LA, Dow S, Berry MJ, Hoffmann PR. Dietary selenium modulates activation and differentiation of CD4+ T cells in mice through a mechanism involving cellular free thiols. J Nutr. 2010 Jun;140 (6):1155-61.
Huang Z, Rose AH, Hoffmann PR. The role of selenium in inflammation and immunity: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2012 Apr 1;16(7):705-43.
Isaksson J, Nilsson KW, Lindblad F. Early psychosocial adversity and cortisol levels in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 Jul;22(7):425-32.
Issazadeh-Navikas S, Teimer R, Bockermann R. Influence of dietary components on regulatory T cells. Mol Med. 2012 Feb 10;18:95-110.
Kim W, Khan NA, McMurray DN, Prior IA, Wang N, Chapkin RS. Regulatory activity of polyunsaturated fatty acids in T-cell signaling. Prog Lipid Res. 2010 Jul;49(3):250-61.
Kim W, Lee H. Advances in nutritional research on regulatory T-cells. Nutrients. 2013 Oct 28;5(11):4305-15.
Kinoshita M, Kayama H, Kusu T, Yamaguchi T, Kunisawa J, Kiyono H, Sakaguchi S, Takeda K. Dietary folic acid promotes survival of Foxp3+ regulatory T cells in the colon. J Immunol. 2012 Sep 15;189(6):2869-78
Maywald M, Rink L. Zinc homeostasis and immunosenescence. J Trace Elem Med Biol. 2015 Jan;29:24-30.
McCarthy S, Wilton L, Murray ML, Hodgkins P, Asherson P, Wong IC. The epidemiology of pharmacologically treated attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children, adolescents and adults in UK primary care. BMC Pediatr. 2012 Jun 19;12:78.
Miyazaki C, Koyama M, Ota E, Swa T, Mlunde LB, Amiya RM, Tachibana Y, Yamamoto-Hanada K, Mori R. Allergic diseases in children with attention deficit hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2017 Mar 31;17(1):120.
Pae M, Wu D Immunomodulating effects of epigallocatechin-3-gallate from green tea: mechanisms and applications. Food Funct. 2013 Sep;4(9):1287-303.
Pärtty A, Kalliomäki M, Wacklin P, Salminen S, Isolauri E. A possible link between early probiotic intervention and the risk of neuropsychiatric disorders later in childhood: a randomized trial. Pediatr Res. 2015 Jun;77(6):823-8.
Puri BK, Martins JG. Which polyunsaturated fatty acids are active in children with attention-deficit hyperactivity disorder receiving PUFA supplementation? A fatty acid validated meta-regression analysis of randomized controlled trials. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014 May;90(5):179-89.
Rosenkranz E, Hilgers RD, Uciechowski P, Petersen A, Plümäkers B, Rink L. Zinc enhances the number of regulatory T cells in allergen-stimulated cells from atopic subjects. Eur J Nutr. 2017 Mar;56(2):557-567.
Trebatická J, Ďuračková Z. Psychiatric Disorders and Polyphenols: Can They Be Helpful in Therapy? Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:248529
Verlaet AA, Noriega DB, Hermans N, Savelkoul HF. Nutrition, immunological mechanisms and dietary Immunomodulation in ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2014 Jul;23(7):519-29.
Viktorinova A, Ursinyova M, Trebaticka J, Uhnakova I, Durackova Z, Masanova V. Changed Plasma Levels of Zinc and Copper to Zinc Ratio and Their Possible Associations with Parent- and Teacher-Rated Symptoms in Children with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Biol Trace Elem Res. 2016 Jan;169(1):1-7.
Wang HK, Yeh CH, Iwamoto T, Satsu H, Shimizu M, Totsuka M. Dietary flavonoid naringenin induces regulatory T cells via an aryl hydrocarbon receptor mediated pathway. J Agric Food Chem. 2012 Mar 7;60(9):2171-8.
Xue H, Wang W, Li Y, Shan Z, Li Y, Teng X, Gao Y, Fan C, Teng W. Selenium upregulates CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in iodine-induced autoimmune thyroiditis model of NOD.H-2(h4) mice. Endocr J. 2010;57(7):595-601. Epub 2010 Apr 27.
Zhang M, Deng CS, Zheng JJ, Xia J. Curcumin regulated shift from Th1 to Th2 in trinitrobenzene sulphonic acid-induced chronic colitis. Acta Pharmacol Sin. 2006 Aug;27(8):1071-7.
